分会

第三十六分会：小分子探针与疾病诊疗

摘要

Eudistomin Y类化合物是2008年从海洋被囊中分离得到的一类结构新颖的β-咔啉生物碱，对MDA-MB-231细胞（三阴乳腺癌细胞）具有潜在的抗增殖活性，但是其抗增殖的亚细胞靶点及作用机制尚未明确。基于该类化合物的特殊结构，我们课题组通过N-烷基化反应增强N-9的电子供体效应，赋予其荧光特性，设计、合成了一系列新型Eudistomin Y类荧光衍生物，并评价分析了其抗肿瘤细胞增殖活性的构效关系。四分之一的Eudistomin Y类衍生物显示出比母核药物Eudistomin Y1更强的抗增殖活性。其中，衍生物H1k具有最好的抗增殖活性，并可以促使MDA-MB-231细胞停滞于G2-M期。进一步，我们在MDA-MB-231细胞中开展了靶点亚细胞定位研究。共定位和竞争性抑制实验结果揭示了H1k和Eudistomin Y1等化合物能特异性聚集在溶酶体中，存在竞争关系。围绕靶点的机制研究显示，H1k可以剂量依赖性地增强溶酶体自噬信号，并下调细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK1）和细胞周期蛋白CyclinB1的表达，这些蛋白是细胞周期G2-M期的检查点，主要调控细胞G2-M期的转换。特异性自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）能显著抑制H1k的抗肿瘤细胞增殖活性，也能显著抑制其对CDK1和CyclinB1的下调。 本研究首次发现并证实了溶酶体为Eudistomin Y类化合物的靶点，并发现衍生物H1k通过溶酶体自噬途径减少CyclinB1-CDK1复合物而促使肿瘤细胞停留在G2-M期的分子机制，从而对MDA-MB-231三阴乳腺癌细胞发挥有效的抗增殖活性。

关键词

β-咔啉类化合物;荧光探针合成;亚细胞靶点识别;抗增值活性;自噬

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