分会

第三十六分会：小分子探针与疾病诊疗

摘要

光动力治疗（PDT）因其微创性，可忽略的耐药性以及良好的治疗效果，目前已成为临床肿瘤治疗的一个重要方法。光动力治疗主要是通过光敏剂在特定波长光激发下在肿瘤组织中产生高毒性活性氧（ROS）而诱导肿瘤细胞死亡。因此光敏剂在活体肿瘤组织中的靶向输送是光动力治疗的一个关键之一。为了实现这目的，当前一系列基于肿瘤相关酶活性的激活型光敏剂被陆续发展出来，实现了在肿瘤组织中的选择性激活。但是，由于活体动物是一个高度动态的生命体系，被激活的光敏剂易于从肿瘤组织中被快速清除出去而显著降低光动力治疗的效果。 为了实现光敏剂在肿瘤组织的高度选择性激活和高效保留，从而提升光动力治疗效果，我们设计、发展出了一个靶向肿瘤组织的“一触三响应”智能型酶活性近红外光敏剂，即在靶标酶的一次触发下实现将未开启状态下的光敏剂1）由高亲水性到亲脂性的转变，从而降低其清除速度；2）与蛋白等大分子形成共价键而实现光敏剂的锚定；3）开启在近红外光下光敏活性。这一激活型光敏剂由酶识别基团、近红外光敏基团、离去基团、与离去基团相连的亲水性基团组成。光敏剂本身具有较好的亲水性从而使其可以在体内自由输送到肿瘤组织中，但是在靶标酶选择性作用下可以使酶识别基团离去，进而促进连接了高亲水性官能团的离去基团离去而形成具有高亲脂性、高反应活性的亚甲基苯醌中间体（QM）。这不仅能降低其在肿瘤组织中的被清除速率，并能有效提高细胞透膜性而有利于细胞摄取，而且肿瘤细胞中蛋白上的亲核残基能够与亚甲基苯醌中间体反应而形成共价键，实现其在肿瘤中的有效保留，同时开启光敏活性。实验表明，基于“一触三响应”发展的激活型光敏剂不仅可实现在共孵育条件下对碱性磷酸酶过表达肿瘤细胞的选择性杀灭，而其它细胞未受影响。更重要的是，利用静脉注射这一光敏剂对荷瘤鼠进行治疗，能够完全消除所有测试的小鼠中的碱性磷酸酶过表达的HeLa肿瘤，并在其康复过程中未见肿瘤复发，同时对其它组织未见可检测到的毒性。

关键词

光动力治疗；光敏剂；酶；亚甲基苯醌；共价锚定

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