分会

第三十二分会：化学生物学

摘要

泛素化/去泛素化是一种动态的蛋白质双向修饰调控系统，在体内分别由泛素激活酶E1、结合酶E2、连接酶E3和去泛素化酶（DUB）催化完成。其中，去泛素化酶能够特异性的切断泛素C末端和靶蛋白间的异肽链，使泛素脱离蛋白并免于降解、重新定位或者活化等。泛素特异性蛋白酶7（USP7）是研究最为广泛的去泛素化酶之一，参与了细胞内肿瘤抑制、DNA修复及免疫应答等过程中诸多重要蛋白的活性调控。通过抑制USP7的活性，能够使抑癌蛋白p53的主要负调控因子MDM2降解，进而升高P53的水平，发挥其促进细胞凋亡的作用。作为潜在的抗癌靶标，USP7受到广泛关注，目前已有多个新型高效USP7抑制剂被相继报道，但没有上市的去泛素化途径药物。2017年Kategaya等，发现了氨基吡啶衍生物可以结合在距离USP7催化位点约12 Å的口袋中，其中化合物GNE 6640具有良好的抑制活性（IC50 = 0.75 uM）。参照化合物GNE 6640，我们拟以氨基吡啶部分为基本母核，对其三个结构位点进行结构优化，以期获得高效的USP7抑制剂。

关键词

USP7抑制剂

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