中国化学会第32届学术年会
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从天然产物靛玉红衍生的HDAC6降解剂阻断NLRP3炎性小体的激活
曹灼贤 王洁 王攀 安健雄 李燕 何彬*

分会

第三十二分会:化学生物学

摘要

组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)属于一种IIb型组蛋白去乙酰酶(HDAC),具有锌依赖的去乙酰酶活性,主要在细胞质中发挥功能[1]。由于具备两个催化结构域(CD1和CD2)和一个泛素结合锌指结构域(BUZ)的独特结构,HDAC6作为一种重要的调节因子,在多种生物学功能中发挥着重要作用,并与癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病等多种人类疾病密切相关[2,3]。研究表明,HDAC6可通过去乙酰化酶活性对-tubulin, Hsp90, cortactin, peroxiredoxin, HSF-1, Ku70等许多底物进行调控。另一方面,HDAC6的BUZ既可以直接与DNA结合参与基因转录调控,也可以在先天性免疫应答中,直接与许多底物蛋白发生不依赖于去乙酰化酶活性的相互作用[1]。最近,HDAC6被证明是NLRP3炎性小体组装和激活的关键蛋白,提示HDAC6与dynein的相互作用是炎症相关疾病的潜在治疗靶点[4]。尽管HDAC6抑制剂也可能干扰HDAC6与dynein的相互作用,但HDAC6抑制剂显然并不是合适此类靶向治疗策略。 因此,基于蛋白质水解靶向嵌合体(PROTACs)策略,我们从天然产物靛玉红出发,设计合成了若干靶向HDAC6的PROTAC小分子,通过in-cell ELISA以及Western blot实验,得到了化合物IP1表现出最好的HDAC6降解效果(DC50=140±3nM,Dmax=88.2±2.3%)。进一步的炎症细胞和动物模型实验发现,化合物IP1能有效阻止NLRP3的形成,降低P20、IL-1β等炎症因子的释放。综上,我们基于天然产物靛玉红开发了一种有效的新型HDAC6降解剂,可用于阻断NLRP3炎性小体的激活。

关键词

靛玉红;HDAC6;PROTAC;降解剂;NLRP3炎性小体

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