中国化学会第32届学术年会
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黄连素结构优化与合成方法发展
李波*

分会

第三十二分会:化学生物学

摘要

天然产物是新药开发的宝库,目前上市小分子药物几乎一半来自于活性天然产物,而在我国,中药则是活性天然产物的主要来源。其中,黄连是几千年来我国临床运用非常广泛的一种中药,其主要活性成分黄连素(Berberine)也是现代临床用于治疗痢疾、肠炎等疾病的基本药物,并且具有改善糖脂代谢和抗肿瘤的功效。我们主要针对黄连素抗肿瘤活性不强和生物利用度差的问题,开展了持续性的结构优化研究工作,获得了体外抗肿瘤活性IC50值达到纳摩尔级别的活性化合物[1-2]。在此过程中,偶然发现了一类新型的缩醛重排反应和唑啉季铵盐(Zolinium)骨架及其与杂原子的区域选择性绿色点击化学偶联反应[3]。受此启发,我们开发了一种喹啉并唑啉季铵盐,能在正丁醇溶剂中、无金属试剂参与的温和反应条件下,特异性地与氨基酸残基的伯胺基发生喹啉基化反应,并且具有良好的基团相容性。应用研究表明,唑啉季铵盐可对多肽进行选择性修饰,并能改善肽类药物的活性和代谢稳定性[6]。同时,我们还发现芳基异喹啉并唑啉季铵盐DCZ0358对mTOR1/mTOR2有双效抑制作用,并通过改善肿瘤微环境,具有良好的体内外抗血液肿瘤活性[4];近期又设计合成了唑啉季铵盐类高选择性hCE2抑制剂[5],说明该类唑啉季铵盐可作为优势骨架用于药物分子设计。 综上,新型唑啉季铵盐(Zolinium)不仅可在药物化学研究中作为优势骨架广泛应用;而且可作为反应弹头用于肽类分子的定点化学修饰,在化学生物学领域具有较广的应用价值。

关键词

黄连素;结构优化;唑啉季铵盐;伯氨基修饰;药物设计

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