分会

第四十八分会：化学动力学

摘要

蛋白质分子在行使生物学功能过程中会经历复杂、多样的构象变化，现有实验手段难以在全原子尺度动态描述此类构象变化，计算机模拟技术可以弥补这些实验的局限性，比如Doruker等人提出的迭代弹性网模型 (Iterative ANM，IterANM) 能够利用实验所得静态结构进行迭代计算，进而预测蛋白质分子的重要构象变化。 本研究首先通过对多种蛋白质体系微秒时间尺度的分子动力学模拟，系统性地验证了IterANM方法在蛋白全局构象空间的高效采样能力。以IterANM为基础，我们开展了如下三方面的工作：(1) 为改善分子动力学模拟对蛋白构象变化的采样效率，发展了IterANM−IaMD增强采样方法，并通过腺苷酸激酶 (AdK) 、钙调蛋白 (CaM) 和丝裂原活化蛋白激酶 (p38α) 三个研究体系的模拟，证实了IterANM−IaMD能够捕获蛋白在结合配体过程中经历的结构域协同运动、二级结构改变和侧链翻转等显著构象变化信息；(2) 为提高对蛋白−配体结合模式预测能力，在系综对接中采用IterANM构象采样替换传统的分子动力学模拟，发展了IterANM−Dock对接方法，并通过不同受体/配体的大规模对接测试确认了IterANM−Dock具有较高的预测准确性和广泛的适用性；(3) 为揭示G蛋白偶联受体 (GPCR) 与小分子调节剂的相互作用动态机制，将IterANM−IaMD应用于GPCR膜蛋白体系，初步验证了此方法可以揭示GPCR由活性态转变为失活态的构象变化路径。 本研究的模拟结果表明IterANM以及基于IterANM的计算方法能够描述蛋白质分子的全局和局部构象变化，为蛋白质结构−动力学−功能关系的研究提供了一种有效方法。

关键词

蛋白质;构象变化;弹性网模型;分子动力学模拟

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