陈世武

男， 兰州大学， 教授/研究员/教授级高工或同等级别

学习/工作经历

1990.09---1994.06 西北师范大学化学系读本科 获学士学位
1994.07---2004.11 兰州医学院药学系 助教、讲师
2001.09---2006.06 兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室硕博连读 获博士学位
2004.11---2007.04 兰州大学药学院 讲师
2006.11---2008.08 香港大学化学系 博士后
2007.04---2012.04 兰州大学药学院 副教授
2012.05—至今 兰州大学药学院 教授

研究领域和兴趣

药物化学生物学，主要从事基于新靶标的蛋白激酶抑制剂、天然活性分子的结构优化及新药创制方面的研究。

主要业绩

申请人主要从事基于新靶标的药物研究、天然活性分子的结构优化及药物合成工艺开发等方面的研究工作。
1、基于拼合原理的新型鬼臼毒素类抗癌药物的发现及作用机制研究
鬼臼毒素是我省甘南藏区特色药用植物桃儿七的提取物，具有显著抗肿瘤活性。申请人以鬼臼毒素为原料，利用药物设计中的拼合原理，分别设计合成了鬼臼毒素与5-氟尿嘧啶、去甲斑蝥素、氮杂环、顺铂及稳定氮氧自由基等拼合的十类鬼臼毒素拼合物，并对其抗肿瘤活性及作用机制进行了系统深入的研究。优选出天然氨基酸和二胺类化合物等适宜的联结剂，发现了高效低毒和有良好溶解性的鬼臼毒素与5-氟尿嘧啶拼合物；解决了脱氧鬼臼毒素衍生物制备过程中，中间体4'-脱甲基-4-脱氧鬼臼毒素收率不稳定的问题，使产率由原来的50%左右提高到75%以上；明确了脱氧鬼臼毒素的氨基酸衍生物的作用机制，它们不仅能有效抑制癌细胞的增殖、侵袭和迁移过程，还可以抑制血管新生，作用于肿瘤发展的多个阶段；发现鬼臼毒素与去甲斑蝥素的拼合物具有双靶点特征，能够同时作用于拓扑异构酶-Ⅱ和磷酸酯酶-2，克服了单靶点拓扑异构酶-Ⅱ抑制剂依托泊苷易产生耐药性的缺点。研究成果获甘肃医学科技一等奖及甘肃省药学发展二等奖。
2、极光激酶和VEGFR-2抑制剂的研究
极光激酶和表皮增长因子及其受体与肿瘤细胞有丝分裂和血管生成有密切的关系，是抗肿瘤药物研究的重要靶标。Aurora激酶是一类新型丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在细胞中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排和染色体检查点监测等有丝分裂过程中发挥着至关重要的作用。申请人利用合理药物设计策略，研究了2,4-二取代、1,4-二取代、4-取代的三类酞嗪类化合物和一类2,4-二取代嘧啶类化合物的Aurora激酶抑制活性和抗肿瘤活性，发现2,4-二取代和4-取代的酞嗪类化合物对Aurora激酶和肿瘤细胞具有较好的抑制活性。其中2,4-二取代的酞嗪化合物C0198对Aurora A和Aurora B激酶抑制的IC50值分别为118和80 nM；且对HCT-116结肠癌细胞中的Aurora底物蛋白TPX2、Bora和Eg5有明显的下调作用。且通过下调细胞中Cdc2和CyclinB1的表达和抑制CDC25B在Ser353位的磷酸化，将细胞阻滞在G2/M期。在HCT-116结肠癌裸鼠模型中，化合物C0198在60和90 mg/kg剂量下作用2周，抑瘤率分别为33%和67%；而VX-680在同样条件下，90 mg/kg时的抑瘤率为47%。活性化合物C0198的药代动力学参数分别为：t1/2为1309 min，Cmax为0.32 mg/L，Tmax为100 min，AUC为544 mg/L/min，MRT为1999 min，Vd为682L/kg，CL为0.36 L/min/kg。在90 mg/kg剂量给药时，对心、肝、肺、脾和肾组织没有明显的毒性。明确了化合物C0198是一种有效的Aurora激酶泛抑制剂，尤其对结肠癌的治疗效果明显。
另外，发现2-(4-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺衍生物是一类有效的VEGFR-2抑制剂，化合物W13对VEGFR-2的IC50 为1.6 nM，中等的HUVEC细胞抗增殖活性（IC50 = 7.15 ± 2.26 μM），对且对人胃癌HGC-27细胞的选择性抑制活性是人正常GES-1细胞的500倍以上（IC50：0.36 ± 0.11 μM和187.46 ± 10.13 μM）。它不仅通过抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路诱导HGC-7肿瘤细胞的细胞凋亡，并且能抑制HGC-7肿瘤细胞的侵袭和迁移，还能通过阻止VEGFR-2的磷酸化抑制血管新生，是一种值得进一步研究开发的抗肿瘤化合物。
3、表观遗传因子BRD4抑制剂的研究
表观遗传识别蛋白BRD4在肿瘤的发生、发展及凋亡等过程中均发挥着重要的调控作用，是抗肿瘤药物研发的重要靶标。申请人首次发现吲哚-2-酮类化合物具有BRD4抑制活性，并通过合理药物设计及构效关系研究，发现化合物XY-1比PFI-1对BRD4具有更好的酶抑制活性（对BD1和BD2的IC50值分别为19 nM和28 nM），除HL-60等血液瘤之外，对结肠癌细胞HT-29也有较好的活性（IC50值为 4.75±0.63 μM），且对正常细胞WI-38的毒性较低（IC50值达44.07±1.89 μM），Cmax值为2175 mg/L, AUC值为14 600 mg/L·h, T1/2为3.59 h, 口服生物利用度达66%。同时，基于BRD4蛋白BD1和BD2的结构差异性，进一步发现了具有良好BRD4(BD2)酶选择性抑制活性的吲哚-2-酮类化合物MY-1，该化合物对液体瘤及胃癌HGC-27等实体瘤细胞具有较强的抑制活性，活性相较PFI-1和XY-1有很大的提升且细胞毒性降低。
4、药物合成工艺开发
开展校企合作，完成了泰拉霉素、泰地罗新、氟雷拉纳和头孢维星等一系列兽用化学药物的合成工艺开发，解决了企业生产中的难点，取得了较好的效益。

代表成果

[1] Jian-Tao Shi, Su-Juan Hou, Lei Cheng, Hao-Jie Zhang, Hong-Xia Mu, Qing-Shan Wang, Zhao-yang Wang, Shi-Wu Chen*. Discovery of novel coumarin-based KRAS-G12C inhibitors from virtual screening and Rational-structural optimization. Bioorg. Chem. 2024, 148, 107467.
[2] Xiu-Juan Liu, Hong-Cheng Zhao, Su-Juan Hou, Hao-Jie Zhang, Lei Cheng, Shuo Yuan, Li-Rong Zhang, Jian Song*, Sai-Yang Zhang*, Shi-Wu Chen*. Recent development of multi-target VEGFR-2 inhibitors for the cancer therapy. Bioorg. Chem. 2023, 133, 106425.
[3] Shuai Wang, Jian-Tao Shi, Xing-Rong Wang, Hong-Xia Mu, Xue-Ting Wang, Kai-Yan Xu, Qi-Hang Cui, Shi-Wu Chen*. 1H-Indazoles derivatives targeting PI3K/AKT/mTOR pathway: Synthesis, anti-tumor effect and molecular mechanism. Bioorg. Chem. 2023, 133, 106412.
[4] Xing-Rong Wang, Shuai Wang, Hong-Xia Mu, Kai-Yan Xu, Xue-Ting Wang, Jian-Tao Shi, Qi-Hang Cui, Li-Wen Zhang, Shi-Wu Chen*. Discovery of novel VEGFR-2-PROTAC degraders based on the localization of lysine residues via recruiting VHL for the treatment of gastric cancer. Eur. J. Med. Chem. 2022, 243, 114821.
[5] Qi-Hang Cui, Wen-Bo Li, Zhao-Yang Wang, Kai-Yan Xu, Shuai Wang, Jian-Tao Shi, Li-Wen Zhang, Shi-Wu Chen*. Design, Synthesis and biological evaluation of coumarin derivatives as potential BRD4 inhibitors. Bioorg. Chem. 2022, 128, 106117.
[6] Xing-Rong Wang, Shuai Wang, Wen-Bo Li, Kai-Yan Xu, Xue-Peng Qiao, Xue-Li Jing, Zi-Xiao Wang, Chang-jiang Yang, Shi-Wu Chen*. Design, synthesis and biological evaluation of novel 2-(4-(1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives as potent VEGFR-2 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2021, 213, 113192.
[7] Yu Xu1, Xiu-Juan Zhang1, Wen-Bo Li, Xing-Rong Wang, Xue-Peng Qiao, Shi-Wu Chen*. Design, synthesis and biological evaluation of indole-2-one derivatives as potent BRD4 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2020, 208, 112780.
[8] 陈世武，张秀娟，向蓉；一种4-胺取代酞嗪酮极光激酶B抑制剂及其制备与应用；专利申请号ZL202010523365.8，申请日期2020.06.10；授权公告号CN 113773263B，公告日2023.09.19。
[9] 陈世武，徐宇，向蓉；一种吲哚-2-酮 BRD4 抑制剂及其制备与应用；专利申请号ZL202010523354.X，申请日期：2020.06.10；授权公告号CN 113773242B，公告日2023.10.27。
[10]陈世武，王维；一种肽嗪酮化合物及其制备与应用；专利申请号ZL201810212221.3，申请日期2018.03.15；授权公告号CN 108250150A，公告日2020.12.29。

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