王晓磊

男， 兰州大学天然产物化学全国重点实验室， 教授/研究员/教授级高工或同等级别

学习/工作经历

2002-2006年，兰州大学化学基地班，学士学位
2006-2011年，兰州大学有机化学，博士，厍学功
2011-2015年，美UT Southwestern Medical Center，博士后，Chuo Chen
2015-2017年，美The Scripps Research Institute ，研究助理，Chi-Huey Wong

研究领域和兴趣

有机合成及药物化学

主要业绩

围绕着人民生命健康问题，瞄准致病性病原微生物和肿瘤等问题，作为兰州大学天然产物全国重点实验室研究人员，开展了抗感染药物和疫苗佐剂/肿瘤疫苗等相关应用基础研究。课题组成立至今，发表SCI论文40余篇 (包括：Angew. Chem. Int. Ed. 2篇，J. Med. Chem. 2篇，Cell Rep. Phys. Sci. 1篇，Cell Chem. Biol. 1篇，Eur. J. Med. Chem. 2篇，CCS Chem. 1篇，Sci. Chi. Chem. 1篇)，并发表了教学论文2篇，应邀国内报告20余次。2018年，入选国家高层次人才计划青年项目；2020年，入选甘肃省陇原人才；2021年，成为甘肃省领军人才。科研项目经验丰富，曾主持纵向及横向科研项目10余项，包括国家自然科学基金3项、甘肃省重大科技专项1项。近五年间，其主持项目经费总额达千万元，展现出在应用基础研究方面的突出能力。
研究内容如下：
1. 天然产物启发的抗感染药物研究
核苷类抗生素是一类具有重要生物活性的化合物，结构由复杂的核心糖骨架和碱基组成。核苷类天然产物的多样性不仅为新型抗生素的开发提供了可能，也为探索创新抗菌机制提供了新途径。课题组成功实现了核苷类天然产物miharamycin B、amipurimycin、A201A、A201E、Nikkomycin Sz、Nikkomycin Soz及衍生物的不对称全合成及抗菌活性研究 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204907; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202213810; Cell Rep. Phys. Sci. 2025, 6, 102457; Org. Lett. 2023, 25, 7832; Org. Lett. 2023, 25, 4394; J. Org. Chem. 2025, 90, 2783)，为基于核苷类天然产物的抗生素研究奠定了基础，并为应对细菌耐药性问题提供了新的思路。通过抗菌表型筛选和构效关系研究，与朱奎及何永兴合作，成功解析抗生素2,4-二丙酰基间苯三酚 (DPPG)的分子机制，其活性优于万古霉素 (Cell Chem. Biol. 2024, 31, 1874)；结合耐药菌入侵机制，研制了一系列甘露糖类似物，优于临床一期的GSK-3882347 (ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 1724; CN113461753B, US11964996B2, WO2021197363A1)。同时为了高效合成碳-分支糖和碳-糖，发展了高效定点修饰方法，助力miharamycin类天然产物和2-位取代的甘露糖(FimH抑制剂)的制备 (Sci. China. Chem. 2021, 64, 552; CCS. Chem. 2022, 4, 3599; Org. Lett. 2025, 27, 789)。
在核苷类化合物的合成及成药性方面的研究经验，以联合创始人身份创立思合基因(北京)生物科技有限公司，进一步推动了寡核苷酸类药物的研究，2021年至今，提交发明专利15件，其中11件与课题组研究相关，特别是在针对乙肝病毒的治疗上，已经创制临床前候选化合物，预计2025年12月拿到临床批件。这种跨学科的合作模式有效促进了基础研究向临床应用的转化 (Eur. J. Med. Chem. 2024, 280, 116955; CN118680948A)。
2. 糖脂类天然产物启发的疫苗佐剂发现和肿瘤免疫治疗研究
疫苗是人类医学史上最伟大的发明之一，在预防和控制传染病中发挥着关键作用。目前，FDA批准的六种佐剂中，五种的核心成分为均为糖类。糖脂类化合物作为Toll样受体或NOD样受体激动剂，激活免疫信号通路，促进抗原递呈细胞的吞噬与抗原呈递，调节先天与获得性免疫之间的通讯，从而激活体液免疫和细胞免疫，最终实现清除病原体的目的。a) QS-21作为疫苗佐剂AS01系列的核心成分，显著提升疫苗保护率。例如年销售额达35亿美元的GSK带状疱疹疫苗便采用了该成分，其相关技术属于国家亟需攻克的“卡脖子”技术。由于QS-21来源受限，仅存在于南美洲智利的皂皮树 (树龄>25年)的树皮，自然丰度低于十万分之三，价格极其昂贵 (GMP级别单价超过70万/克)。为此，课题组融合生物合成与化学合成的优势，成功实现了QS-21的规模合成。其中，第一代技术已转化给甘肃皓天医药科技有限责任公司，转化总额为300万元，皓天后续授权给重庆百达信生物技术有限公司。
QS-21本身存在溶血毒性等副作用，这使得临床使用的AS01系列佐剂除了需制成脂质体，还得严格控制每剂使用量低于50 μg；即便如此，仍有20%的接种者会因极度疼痛而放弃注射加强针。针对这一问题，团队在QS-21构效关系研究的基础上，有针对性地开展了其衍生物的合成及佐剂活性评价，成功创制出一系列减毒增效的分子VA05和VA06 ，为低疼痛疫苗佐剂和疫苗的研发奠定了分子基础，相关成果发表于J. Med. Chem. 2025, 68, 1511; 202411384863.3 (申请号)，拟转化给绍兴布思特生物医药有限公司。
b) TLR2激动剂的研发近年来广泛受关注，因其在免疫调节中的重要作用。开发高效的TLR2激动剂，作为疫苗佐剂，能促进树突状细胞激活和细胞因子分泌，增强抗体和细胞免疫。这一策略在抗感染和肿瘤免疫治疗中展现出巨大潜力，为疫苗的安全性和效能提供新机遇。CalGL-1是一种从健康人肠道菌中分离而得的TLR2激动剂。由于其活性较弱且分子机制尚不明确，研究团队有针对性地开展了CalGL-1的全合成、构效关系研究以及分子机制解析，成功研发了针对人源免疫细胞的高活性分子R-7d (J. Med. Chem. 2024, 67, 12932)和13-C (submitted)，其中13-C同时具备对小鼠和人类TLR

代表成果

1. Gao, J.H., Huang, W.J., Zhang, J., Liu, J*., Wang, X.L*. “Bioinspired total synthesis of miharamycin B and mipurimycin”, Cell Reports Physical Science. 2025, 6, 102457. https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2025.102457
2. Wang, J.X., Gao, J.H., Guo, T.Y., Lv, T.H., Wang, X.L*. “Bioinspired Total Synthesis and Biological Evaluation of Nucleoside Antibiotics A201E and the Derivatives of A201 Family”, J. Org. Chem. 2025, 90, 7, 2783-2789. https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c03051
3. Luo, Z.K., Wang, H., Ge, W.W., Wang, Y.P., Zhou, S.J., Jing, R.J., Siddique, M.N., Ma, X.S*., Zheng, H.X*., Wang, X.L*. “Chain Length Does Matter: Development of High-Potency QS-21-Based Vaccine Adjuvants”, J. Med. Chem. 2025, 68, 1511−1525. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02173
4. Jia, H.B†., Luo, Z.K†., Jing, R.J., Yao, B.W., Lv, T.H., Zheng, H.X*., Wang, X.L*. “The Development of a Highly Potent and Selective Human Toll-like Receptor 2 Agonist: Synthesis and Biological Evaluation of CaLGL-1 and Its Derivatives”, J. Med. Chem. 2024, 67, 12932−12944. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00886
5. Lei, L., Cong, D.Z., Lv, T.H, Wang, H.S, Wang, X.L.*. “Novel NTCP ligand dimeric bile acid conjugated with ASO reduce hepatitis B virus surface antigen in vivo”, European Journal of Medicinal Chemistry. 2024, 280, 116955. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116955
6. Wang, J.X., Gao, J.H., Guo, T.Y., Huo, X., Zhang, W.H., Liu, J*., Wang, X.L*. “Bioinspired Total Synthesis of Complex Nucleoside Antibiotics A201A, A201D and A201E”, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202213810 https://doi.org/10.1002/anie.202213810
7. Huang, W.J., Fan, S., Gao, J.H., Luo, S.W., Tang, S.C*., Liu, J.*, Wang, X.L*. “Total Synthesis of Complex Peptidyl Nucleoside Antibiotics: Asymmetric De Novo Syntheses of Miharamycin B and Its Biosynthetic Precursor”, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204907. https://doi.org/10.1002/anie.202204907
8. Wu, M.Z., Jiang, Q., Tian, Q., Guo, T.Y., Cai, F., Tang, S.C., Liu, J*., Wang, X.L*. “Enzyme-like C–H Oxidation of Glucosides Promoted by Visible Light”, CCS Chem. 2022, 4, 3599–3608. https://doi.org/10.31635/ccschem.022.202101621
9. Yan, X.X., Feng, F., Zhou, L., Chen, L.R., Tang, S.C., Liu, J*., Cai, F., Wang, X.L.* “Stereodivergent Synthesis of C-Glycosamino Acids via Pd/Cu Dual Catalysis”, Science China Chemistry. 2021, 64(4), 552-557. https://doi.org/10.1007/s11426-020-9930-7
10. Chen, L.R., Han, L.Q., Mao, S.J., Xu, P., Xu, X.X., Zhao, R.B., Wu, Z.H., Zhong, K., Yu, G.L*., Wang, X.L*. “Discovery of A031 as Effective Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Androgen Receptor (AR) Degrader for the Treatment of Prostate Cancer”, European Journal of Medicinal Chemistry. 2021, 214, 113307-113319. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113307

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