达林泰

男， 上海交通大学， 教授/研究员/教授级高工或同等级别

学习/工作经历

2023.01-至今 上海交通大学，长聘副教授
2017.1-2022.12 上海交通大学，长聘教轨副教授
2015.11-2016.12 北京计算科学研究中心，访问学者
2014.05-2015.11 佛罗里达州立大学，博士后
2013.09-2014.05 香港科技大学化学系，博士后
2013.03-2013.09 加州大学圣地亚哥分校，访问学者
2010-2013.02 香港科技大学化学系，博士后（黄旭辉教授课题组）
2005-2010 北京大学，博士 (导师：吴云东教授)
2001-2005 内蒙古大学，学士

研究领域和兴趣

计算生物学

主要业绩

申请人长期致力于利用计算机模拟的手段、通过分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟与马尔科夫态模型（Markov State Model, MSM）相结合的方法解析生物大分子原子水平、皮秒-毫秒时间尺度的构象动力学特性。该理论方法突破了传统MD模拟时间尺度的局限性并可以获得体系构象变化过程中的关键亚稳态结构及相应的热力学和动力学特征。申请人目前以共同作者身份发表学术论文40余篇，其中以第一和/或通讯作者在Nature Communications, Nucleic Acids Research和ACS Catalysis等期刊发表SCI论文10余篇。主要工作内容如下：
一．原子水平揭示DNA糖苷酶搜索和识别特异性碱基的构象动力学特性
现有的模型认为，DNA糖苷酶可能通过三维扩散、一维跳跃、滑行或多种模式的协助扩散锁定目标序列。然而这些模型尚缺乏原子水平且动态解析的证据。而现有的实验方法，如晶体衍射、冷冻电镜和核磁共振等，由于时间和空间分辨率的局限性，也无法实现对上述动力学过程原子水平、微秒或更快时间尺度的动态构象解析。申请人利用计算机模拟的方法对胸腺嘧啶DNA糖苷酶（TDG）在碱基修复过程中的一系列关键动态构象变化过程进行了系统研究：1）揭示了TDG搜索和识别靶标序列的构象动力学过程（NAR 2022；BBRC 2020）; 2）揭示了TDG诱导碱基翻转过程中关键构象变化中间体的三维结构（NAR 2018a）；并对TDG和ADG诱导碱基翻转的分子机制进行了比较（JCIM 2022）; 3）捕获了TDG 的剪切产物释放的主要通道及关键中间体构象（NAR 2018b）。
创新性：申请人提出根据关键亚稳态中间体三维结构设计全新药物分子的新思路，研究获得的TDG亚稳态构象为今后基于糖苷酶三维结构设计新型抗癌药物或探针分子提供了理论指导。
二．病毒-宿主膜融合的分子机制研究
HIV-宿主的膜融合是其生命周期中的一个重要环节，通过HIV表面囊膜糖蛋白gp120-gp41介导。因此，阻断病毒-宿主膜融合是抗HIV感染的重要策略之一。申请人团队利用高性能计算的工具，通过计算机模拟并构建MSM的方法从原子水平揭示了HIV囊膜糖蛋白的动态变化机制。基于时长约20微秒的常规MD模拟构建MSM，由此在原子水平上探索了gp120受CD4诱导并激活的分子动力学机制（PCCP 2019）。另外，gp41自折叠后的构象也是设计抗HIV药物的重要靶标之一，目前实验上无法获知该构象形成过程中的关键动力学特性。本团队的计算模拟研究揭示了gp41的关键中间态及对应的热力学和动力学特征（JCIM 2020）。本项目为今后设计基于gp120-gp41三聚体结构特征的抗HIV抑制剂或疫苗提供了理论指导。
与HIV类似，新冠病毒（SARS-CoV-2）囊膜S糖蛋白也是以三聚体形式存在于病毒表面。因此，研发6-HB抑制剂是治疗新冠肺炎的有效方案之一。此外，6-HB来源的多肽片段也可以作为抗原与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）结合形成peptide-MHC复合体（pMHC）并呈递到细胞膜表面。最后，朴素CD8+ 或CD4+ T细胞的T cell receptor（TCR）通过识别特异性pMHC而激活免疫应答。目前，原子水平对MHC装载HR2抗原肽的分子机制解析还是个空白。申请人团队前期对一肿瘤来源的抗原多肽识别MHC的动力学机制进行了系统研究（CCS Chemistry 2021; PCCP 2022）; 参与开发了一个预测抗原肽-MHC相互作用的软件，并揭示了其与染色质三维结构的关联性（Bioinformatics 2020; BMC Med. Genomics 2020)。上述工作为今后探索HR2-来源的多肽片段激活T细胞免疫应答的分子机制奠定了良好的前期基础。
三．生物工具酶的开发和应用
申请人团队利用计算机建模的方法对一些重要的生物酶进行了理性设计，这些新的工具酶为今后药物分子库构建、构效关系解析以及生物分子探针设计等领域提供了重要的技术支持。主要的研究成果包括：
1） ppGalNAc-T2酶中一个关键催化结构域的构象动力学特征解析。
O-GalNAc糖基化是具有重要生物学功能的翻译后修饰类型。近年来，许多研究表明蛋白质特异性位点的O-GalNAc糖基化与肿瘤、神经退行性疾病等密切相关。ppGalNAc-T酶是O-GalNAc糖基化修饰的起始糖基转移酶，在人体中，其家族有20个成员。ppGalNAc-T酶通过对底物位点的选择性催化，精密调控蛋白的O-GalNAc糖基化。已有研究报道，ppGalNAc-T酶中参与催化反应的catalytic loop结构域发挥重要功能。然而，其构象动力学特征尚缺乏原子水平上的深入解析。本研究以ppGalNAc-T2酶为例，通过MD模拟以及构建MSM的方法从原子水平揭示了catalytic loop的动态变化过程（ACS Catalysis 2019）。研究发现活性位点附近的若干氨基酸残基对调控catalytic loop的动力学过程起到关键作用，进而影响后续的多肽底物识别。若干氨基酸位点的点突变实验进一步揭示了调控糖基受体底物识别的关键作用位点。本工作为针对不同多肽底物设计特异性识别的T酶工具提供了有效方案。
2）抗纤维化药物候选物厦门霉素的组合生物合成。
厦门霉素类化学物具有潜在的抗纤维化活性，其生物合成途径中酰胺合成酶XimA负责加载苏氨基酸至苯并吡喃母核。为了进一步扩充该酶的底物多样性，申请人团队利用理论建模和MD模拟的方法对XimA识别底物的分子机制进行了详细解析（Chem. Commun., 2019）。基于此，理性设计了XimA的F201A突变体，并发现该突变型XimA有加载除苏氨基酸外的其它氨基酸至苯并吡喃母核的能力。利用此新型催化元件，通过体外转化合成了不同氨基酸取代的厦门霉素衍生物，进一步丰富了苯

代表成果

1. Jiaqi Tian#, Feng Liu#, Jingjing Shi, Zhijue Xu, Yan Zhang*, Lin-Tai Da*. Regulatory Role of One Critical Catalytic Loop of Polypeptide N-Acetyl-Galactosaminyltransferase-2 in Substrate Binding and Catalysis during Mucin-Type O-Glycosylation. ACS Catalysis 2019, 9: 10536-10550.
2. Ya-Qian Yan, Si-Yuan Li, Xiao-Na Wu, Ting Zhou, Jia-Xin Li, Shu-Xin Huang, Jian-Ting Zheng, Jun Xu, Lin-Tai Da*, and Min-Juan Xu*. Structural Insights into the Substrate Recognition Mechanism of an ATP-Grasp Peptide-Ligase Producing Diverse Dipeptides Containing Unnatural Amino Acids. ACS Catalysis 2025, 15: 2550-2560.
3. Cong Li, Siyuan Li, Qinghao Song, Lin-Tai Da*, and Jun Xu*. High hydrostatic pressure promotes gene transcription via a cystathionine-β-synthase domain-containing protein in the hyperthermophilic archaeon Pyrococcus yayanosii. Nucleic Acids Research 2025, 53: gkae1289.
4. Han Zhang, Kaiyuan Song, Yihan Liu, Fang Yang, Congcong Lu, Rumeng Wei, Zhijue Xu, Xia Zou, Liang Lin, Ting Shi, Lin-Tai Da*, and Yan Zhang*. Comprehensive Investigations of MUC1 O Glycosylation Process Reveal Initial Site Preference by the Polypeptide GalNAc Transferases. ACS Catal. 2024, 14: 18365-18377.
5. Ziying Li, Kaiyuan Song, Yu Chen, Qijing Huang, Lujia You, Li Yu, Baiyang Chen, Zihang Yuan, Yaqin Xu, Yue Su, Lin-Tai Da*, Xinyuan Zhu & Ruijiao Dong*. Sequence-encoded bioactive protein-multiblock polymer conjugates via quantitative one-pot iterative living polymerization. Nat. Commun. 2024, 15: 6729.
6. Zhiqiang Hao, Qiang Guo, Wenjie Peng* and Lin-Tai Da*. Kinetic Model Reveals the Critical Gating Motifs for Donor-Substrate Loading into Actinobacillus pleuropneumoniae N-glycosyltransferase. Phys. Chem. Chem. Phys. 2024, 26: 13441-13451.
7. Kaiyuan Song, Honglin Xu, Lin-Tai Da*. Loading dynamics of one SARS-CoV-2-derived peptide into MHC-II revealed by kinetic models. Biophy. J. 2023, 122: 1665-1677.
8. Lingyan Wang, Kun Xi, Lizhe Zhu*, Lin-Tai Da*. DNA Deformation Exerted by Regulatory DNA-Binding Motifs in Human Alkyladenine DNA Glycosylase Promotes Base Flipping. J. Chem. Inf. Model. 2022, 62: 3213-3226.
9. Mengna Lin, Honglin Xu, Yi Shi*, Lin-Tai Da*. Antigenic Peptide Loading into Major Histocompatibility Complex Class I Is Driven by the Substrate N-Terminus. CCS Chemistry 2021, 3: 979-994.
10. Jiaqi Tian, Lingyan, Wang, Lin-Tai Da*. Atomic resolution of short-range sliding dynamics of thymine DNA glycosylase along DNA minor-groove for lesion recognition. Nucleic Acids Research 2021, 49: 1278-1293.

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