韩思恒1，肖阳1，冯清2，齐伟2*，王芹2*
1华中科技大学同济医学院基础医学院，武汉，430070
2华中科技大学化学与化工学院，武汉，430074
摘要：自抗生素类药物发现以来，其一直在临床实践中得到了广泛应用，类型也从单一类别发展为多样化，以满足日益增长的医疗需求。大环内酯类抗生素是这一治疗家族中的重要一类。本文通过拟人化的描述，概述了三代大环内酯类抗生素的发展历程，比较了它们的化学结构、作用机制及其内在联系，进而为新型抗菌药物的合成与开发提供重要参考，为大众用药提供理性选择。
关键词：大环内酯类抗生素；耐酸性；耐药性；构效关系
中图分类号：G64；O6
A Brief History of Macrolide Antibiotics
Siheng Han1, Yang Xiao1, Qing Feng2, Wei Qi2*, Qin Wang2*
1School of Basic Medicine, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China
2School of Chemistry and Chemical Engineering, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430074, China
Abstract:Antibiotics have been widely used in clinical practice since their discovery, and their types have evolved from a single class to a diverse array to meet the growing demands of healthcare. Macrolide antibiotics are an important part of this therapeutic family. This paper presents a narrative overview of the developmental trajectory of three generations of macrolide antibiotics through anthropomorphic description. Their chemical structures, mechanisms of action, and inherent connections are compared, providing important references for the synthesis and development of new antimicrobial agents and offering rational drug selection for the public.
Key Words: macrolide antibiotics; acid resistance; drug resistance; structure-function relationship
2030年，在研究合成最新一代大环内酯类抗生素—A霉素的实验室里，结构尚未知晓的分子A正畅想着未来：不久的将来我会拥有自己的结构，成为大环内酯类抗生素家族的最新一代成员……然而，回到现实，耐药菌将会是分子A一生的劲敌。“为了战胜这些可怕的耐药菌，我应该从何做起呢？”苦思冥想之际，分子A请教了大环内酯类家族的长辈们，开始了自己的“寻根之旅”。在家族的第一位成员—红霉素的带领下，已有的三代家族成员们和分子A一同翻开了大环内酯类抗生素的家族图谱。
1 家族历史—三代相传
红霉素以长者的身份率先介绍了大环内酯类抗生素的家谱：“我作为第一代家族成员于1952年诞生于红色链霉菌的分泌物中，经美国礼来公司生产上市[1]。在二十世纪八十年代，第二代家族成员—克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等相继诞生。21世纪初，泰利霉素、喹红霉素等酮内酯类药物进入临床应用或临床研究（如图1）。大环内酯类抗生素对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌均有效，其具有活性强、生物利用度高、组织渗透性强等优点，如今是临床上最常见抗生素之一[2, 3]。”红霉素对分子A介绍着先辈们的丰功伟绩，自豪之情溢于言表。
然而，红霉素却又发出了一声叹息：“唉，我们家族也经历过抗胃液强酸和耐药菌的两次不小的危机啊！”这话从何说起？一切还要从大环内酯类抗生素的结构开始。
第一代（a）红霉素
第二代（b）克拉霉素（c）罗红霉素（d）阿奇霉素
第三代（e）泰利霉素（f）喹红霉素
图1 三代大环内酯类抗生素代表药及结构
2 家族基因—共同结构
分子A看着大环内酯类抗生素家族成员的模样（如图2），一眼便发现大家拥有着极为相似的结构：都有一些突出的羟基或酮/羰基，许多代表性14/15元大环内酯在C-5位连有脱氧氨基糖[2]，最明显的莫过于占据主体地位的那个呈十字型的大环了，上面还都存在一个内酯基……这简直就是整个家族的胎记啊！
图2 部分大环内酯类抗生素的共同结构[4]
“没错，这就是我们叫‘大环内酯’的原因。”红霉素看着分子A惊奇的表情，继续解释道，“这些相似的结构就像是我们家族的基因，决定着我们彼此相似的作用机制—抑制细菌蛋白质的合成。这是因为细菌均具备专门合成蛋白质的细胞器—核糖体，其是由蛋白质和核糖体RNA（rRNA）构成的大分子复合体。其中，rRNA上的肽酰转移酶负责催化肽键形成，其下方还存在专一性的细菌新生肽链释放通道。而我们不仅能抑制肽酰转移酶的活性，还能与新生肽链释放通道结合，诱导通道直径变窄进而阻断新生肽链的释放，最终使细菌难以生存[5]。”
看着分子A有些疑惑，红霉素就当场开始演示。只见他面对周围的菌群，伸出脱氧氨基糖结构，潇洒自如地进入敏感细菌后与核糖体结合，使蛋白质合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。过了一会儿，这个大肠杆菌便身体僵硬，慢慢死去了。
分子A看呆了：“这到底是什么神奇的力量呢？”
红霉素摆了摆手：“神奇？也不过如此吧！上世纪末，科学家应用X-射线衍射法对红霉素、克拉霉素和罗红霉素等抗生素-核糖体大亚基复合物的结构进行了研究，发现大环内酯类抗生素的脱氧氨基糖和内酯环结构上均有能与细菌rRNA的碱基结合的基团[5, 6]。”
3 一遇危机—与酸抗争
分子A为大环内酯类抗生素家族的赫赫战功竖起了大拇指，然而，红霉素再一次摇了摇头，低声说道：“尽管在当时我备受医生的青睐，但有一个致命的缺陷—不耐酸。谁也没想到，有一次病人将我口服后，竟出现了腹痛、恶心、呕吐的症状[7, 8]。这让我用药的安全性、有效性大打折扣。”红霉素回忆起自己的辛酸历史，很是伤感。
分子A对红霉素遇到的危机大吃一惊，他迫不及待地追问：“先辈们是怎么解决这个问题的？”
“科学家们也急切地想要对我进行改进。但是一看到我的结构如此复杂，便犯了难。起初，科学家们并不清楚我酸性降解的机制，只得试着研究出几种红霉素的酯类和盐类衍生物。虽然这些药物在稳定性方面较我有了提高，但是仍没有从根本上解决酸性环境下分解的问题[9]。”
“后来经过对分子结构上一些基团性质的研究，科学家们发现，原来红霉素药物口服后有副作用和失效是由于大环上C-6、C-12位的羟基在胃腔酸性环境中不稳定，分别和C-9位的酮羰基发生了缩酮反应而形成 6,9-半缩酮、9,12-螺缩酮等降解产物，这不仅让我失去了抗菌活性，还对病人的胃肠道造成了刺激[8]。”
“清楚了红霉素的失活机理，科学家们便迅速地开展了新药研究。以红霉素为结构基础的新药物被接二连三地合成出来，它们就是第二代大环内酯类抗生素。”
话音刚落，克拉霉素率先走上前来，自我介绍道：“我就是第二代抗生素中和红霉素长得最像的成员。”
分子A定睛一看，果真如此，克拉霉素除了C-6位的羟基变成了甲氧基之外，其他结构和红霉素一模一样。
克拉霉素继续说：“我和红霉素相比，就是将其C-6位的羟基甲基化了，提高了酸稳定性，减少酸降解导致的胃肠刺激，并改善抗菌活性和药代性质。并且，羟基的甲基化可增强药物分子与细菌的结合能力，药效较红霉素显著提高。”
接着，同为第二代的罗红霉素也抢着说：“我是在红霉素结构的基础上将C-9位的酮羰基转化为肟，同时使肟连接的侧链醚化，进而提高了酸稳定性。”
话音刚落，第三代的泰利霉素也掺和进来：“我虽然是第三代成员，但也具备酸性环境下的稳定性。”说着，他介绍起自己C-11、C-12位的环氨基甲酸酯基团[9]。
4二遇危机—耐药之战
随着第二代大环内酯类抗生素的合成，大环内酯家族迎来了短暂的兴盛。但一波刚平一波又起，耐药菌的出现再次让家族陷入了危机。
事情还得从一次激烈的战斗说起。在前两代抗生素对细菌核糖体的攻击中，奇怪的事情出现了：抗生素们似乎都无法与细菌核糖体上的作用位点有效结合，有的甚至都进入不了细菌内。
大环内酯类抗生素们的心情再次沉到了谷底，是时候对抗生素家族进行新一轮的变革了。
首先，科学家们研究了细菌耐药机制，发现其包括药物作用靶位改变、产生钝化酶破坏抗生素活性、跨膜外排泵将抗生素泵出胞外等多种机制[4, 10]。其次，他们从分子水平确定需要改变的位点[11]，发现C-3，C-11，C-12位是改进的靶标。最后，他们便开始设计先导药物，以红霉素及其衍生物为基础，通过系列改进、修饰及临床试验，合成了第三代大环内酯类抗生素的代表—泰利霉素[11, 12]。
“我们第三代的发展远不止于此。”泰利霉素意味深长地说道，“如今，第三代大环内酯类抗生素家族已经诞生了更多新成员—赛红霉素、喹红霉素等，目前还有各种新的抗生素正在实验室里等待检测和命名[12, 13]。”
5结语
通过对大环内酯类家族的探访，分子A不仅寻到了“根”，更找到了未来发展的“路”。大环内酯类抗生素家族发展历程表明，分子结构的解析对新药的研发起着至关重要的作用。一方面，基于已有药物的结构设计与改变，可以开发出更加优良性质的新型药物；另一方面，在分子水平上对药物机理的解析，能够对新药结构的设计提供思考和方向。另外，分子A也明白，大环内酯类抗生素家族与细菌的战斗远没有结束，自己在未来必须具备更加强有力的结构才能使大环内酯类抗生素家族的基因和血脉加以传承。
参考文献
[1] 董毅. 大环内酯类抗生素的研究进展[J]. 国外医药（合成药生化药制剂分册）, 2001, 22(3): 134~136.
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[13] Seiple, I. B.; Zhang, Z.; Jakubec, P.; et al. A platform for the discovery of new macrolide antibiotics [J]. Nature, 2016, 533(7603): 338~345.
