​科普| 异种器官移植新世界

发布时间：2020年04月20日 来源：中国化学会

异种移植是将一种生物的细胞、组织或器官移植到另一种生物体内。拥有一个新器官的人就拥有一个重新开始人生的机会，但是，更多的人都在等待中死去。器官短缺也已经成为一个令人不安的社会问题。在亚洲，有媒体报道绝望的病人正在从残酷的黑市中获取器官。显然，这场危机需要一个解决方案。近半世纪以来，科学家一直试着将动物器官移植到人类身上，这个梦想能够帮助需要器官移植来救命的人。如果异种器官移植可被广泛应用，我们就会迎来一个新的世界：肝功能衰竭的患者无需经历器官捐献或他人死亡的漫长等待就可以得到新的肝脏而获救；我们可以提供能够产生胰岛素的健康胰岛细胞,糖尿病患者不必在每次用餐后依赖胰岛素来控制血糖；肾衰竭患者无需再面对沉重的透析负担。但异种器官移植风险一直都太大，特别是病毒会从动物传给人类。如何能够克服免疫排斥反应以及异种生物的有害病毒，增大在动物身上培养器官以移植给人类的可能性？让我们一起来进一步了解这项尖端的科学，以及它如何能协助解决人类器官移植短缺的危机。

 

 

异种器官移植是什么

异种器官移植技术是通过手术把一种生物的器官或组织移植到另一种生物体内。科学家利用一些技术在动物体内上培养出器官，只要人类可以在没有免疫反应的条件下接受这些"移植器官"，这些异种器官就可以成为人体移植器官的来源，进而能够解决人源移植相关的器官短缺问题。但是，跨物种病毒感染的隐患也是一个值得深思的话题。

 

异种器官移植研究难点

1. 不同动物体存在不同的病毒，它们对该动物无害，但是在其他动物身上可能造成严重危害。例如，猪体内含有"猪内生逆转录酶病毒（PERV）"，这种病毒对猪无害，但是这种病毒能感染人体细胞，甚至有可能引发类HIV的病毒传染。由于缺乏有效办法解决这些问题，异种移植到目前为止都进展甚微。

2. 排异问题：当我们的免疫系统将新器官视为外来器官时，会发生排斥反应。

3. 移植的器官能否存活并长期、 有效的持续发挥、维持正常的生理功能。
4. 人类对其他生物体内的各种病毒了解还是冰山一角，将动物器官移植到人体的风险依然很高，甚至可能导致大规模的传染病。

 

异种器官移植研究历史

1905年，法国进行了世界上第1例成功的异种器官移植：将兔肾植入肾功能衰竭的儿童体内。但是，16天后由于排异反应，儿童因为肺部感染而死亡。

1920年，俄国医生为了给病人提高活力，将黑猩猩的睾丸切片植入老年男子的阴囊内，到1930年，已有数百人进行了这种手术。女性也进行了猩猩卵巢组织的移植用来解决更年期症状。

2005 年，研究者去除了猪细胞表面一个免疫识别蛋白， 这种猪作为器官供体，免疫系统被药物抑制的狒狒为受体，尝试了人类史上第一次借助于遗传工程的异种心脏移植，最后这些心脏在接受器官者的体内平均存活了92天。 

2009年美国明尼苏达州立大学干细胞科学家在实现了人造心脏，从人体捐献者或其他动物身体上提取器官，然后用温性洗涤剂去除器官上的肌肉、细胞和DNA，只保留"免疫惰性"蛋白质的内部"脚手架"蛋白，从相关患者体内提取干细胞附加在这个"裸体脚手架"上，来自患者体内的干细胞在培育过程中会起到主体免疫功能，避免了由于移植器官导致的感染。

2011年11月，韩国尝试异种移植，科研人员将GTKO猪的肾脏移植到食蟹猴身上，先后进行了20多次的肾脏和心脏的异种器官移植，实验结果是肾脏最长的生存时间为23天，心脏最长的生存时间为43天。

 

异种器官移植研究近年突破性进展

2017年：遗传学家杨璐菡用CRISPR，一项编辑基因的技术，已经创造出不带有病毒的猪1.0，也就意味着解决安全隐患。通过细胞修饰和克隆技术，该团队将改造后的猪细胞和人的细胞一起培养时，发现猪病毒“侵染率下降到了至少以前的千分之一”，最后“在监测灵敏度范围内检测不到任何侵染”，创造了莱卡这种世界第一个不携带PERV病毒的猪。具体方法是先在猪细胞中进行修饰，使其不携带病毒并能兼容于人体免疫系统。然后将该细胞的细胞核植入猪的卵子并使其分裂成胚胎，再将得到的胚胎置于代孕母体的子宫中并使其分裂发育成猪。本质上，这是一个克隆过程。猪体内就有了遗传组成有望不被人体免疫系统排斥的器官。然后，从猪的基因组中去除PERV病毒的所有62份基因副本，解决病毒传播的问题。莱卡是实现安全异种移植的第一个关键步骤，也是一个平台，通过莱卡，我们可以进一步修饰基因来解决免疫学问题。这一研究产生的小猪“莱卡”荣登《科学》杂志封面。开启了在猪身上培养器官以移植给人类的可能性。杨璐菡也因为这一研究成果荣登全球30位30岁以下科学医疗领军人物 《福布斯》。

2017年：由哈佛大学George Church教授和杨璐菡博士联合创立的eGenesis公司投资湖南赛诺生物科技股份有限公司，通过基因编辑和体细胞克隆开发了胰岛细胞异种移植供体猪，该公司至今已成功移植了10例患者，这种先进的猪胰岛移植技术领先全球两年。

2018年：这支研究团队改造基因，开始解决免疫排斥的问题。攻坚这一问题的小猪2.0诞生。

 

图：杨璐菡

2019年11月：eGenesis公司宣布完成B轮1亿美元的融资。这是一家致力于利用突破性的基因编辑技术，开发安全有效的人体兼容器官，以解决全球器官短缺问题的生物技术公司。本轮融资由费森尤斯医疗风险投资基金领投，Leaps by Bayer, Wellington Partners, ARCH Venture Partners, Biomatics Capital, Alta Partners, Khosla Ventures等参与投资。

2019年12月：全世界最好的器官捐献候选者--基因编辑小猪3.0问世。根据研究人员对细胞的各种测试，这些小猪的器官组织特征可以满足安全、成功移植到人类体内的要求。

 

异种器官移植后宿主存活能力

猪的最长存活时间为20年左右，2011年中国农业科学院北京畜牧兽医研究所团队的转基因克隆猪不仅已存活6年，还已经正常繁殖了3代。正常生育并生存充分说明克隆、基因敲除对该猪的健康没有明显的影响。后期观察发现基因敲除克隆猪的器官寿命平均可达10-20年（最短寿命也超过6年），因此我们可以减少关于基因敲除克隆猪的健康与移植器官使用年限方面的担忧。

 

结论

异种器官移植经历了免疫知识不足、没有免疫抑制剂的盲目移植时代，现在已经进入到借助转基因猪器官移植到灵长类动物的临床前实验时代。但是，在大自然面前，我们必须非常谦逊，还有更多问题需要解决，包括免疫学和目前无法预料的事情。无论如何，将前沿科学转化为医学挽救所有等待救治的患者是至关重要的。让我们共同等待着实现异种器官移植广泛应用的那一天！

 

参考文献

1. Eyeing organs for human transplants, companies unveil the mostextensively gene-edited pigs yet. Retrieved Dec. 23, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/12/eyeing-organs-human-transplants-companies-unveil-most-extensively-gene-edited-pigs-yet

2.  Creating Pig3.0, the world’s mostCRISPR’d animal, raises hopes of transplantable organs. Retrieved Dec. 23, 2019, from https://www.statnews.com/2019/12/20/worlds-most-crispred-pig-raises-hopes-of-transplantable-organs/.

3. Yang L, Güell M, Niu D, et al. Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses(PERVs). Science, 2015, 350，1101-110.

4. 异种器官移植现状与发展前景，实用器官移植电子杂志，2018，第二期。

 

（来源：化学通讯微信公众号，甄文瑶/撰稿）