分会

第三十二分会：化学生物学

摘要

大部分肿瘤细胞具有代谢异质性，即肿瘤细胞与正常细胞的代谢行为具有差异性。这一特性为肿瘤细胞持续的生长侵袭及耐药性质等提供旺盛的能量供应与物质来源。研究证明，靶向调控肿瘤细胞代谢途径是有效的肿瘤治疗策略，有可能在不影响正常细胞的情况下选择性抑制肿瘤细胞的增殖等生命活动。我们前期发现，芸香科植物Rutaecae（Bouchardatia neurococca）中提取的天然产物Bouchardatine可通过上调HCT116结肠癌细胞系葡萄糖的吸收、代谢以及线粒体氧化能力，打破肿瘤代谢平衡，产生抗癌效果。但此天然产物存在溶解性差、抗癌活性较低等问题。因此，课题组基于天然产物Bouchardatine构建了衍生物库，经活性筛选得到具有细胞选择性的抗结直肠癌高活性化合物LA（IC50 = 0.4 µM; 细胞选择性指数SI > 25）。在细胞水平，LA可显著抑制结直肠癌细胞生长与侵袭。机制研究发现，LA可促进结直肠癌细胞线粒体再生与氧化分解代谢能力，提高pAMPKα/HIF-1α蛋白比值，降低肿瘤细胞偏好的代谢物质（如乳酸等）水平，，是一类新型的肿瘤细胞代谢调控剂。值得注意的是，LA对正常细胞不具有代谢调控活性。这一代谢差异将为我们后续肿瘤代谢调控新机制研究与新靶点揭示奠定理论与实验基础。

关键词

肿瘤代谢；细胞选择性；抗结直肠癌；线粒体。

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